I Seminário Aspéctos Técnicos e Éticos da Incorporação de Novas Tecnologias em Cabeça e Pescoço

Terapia Foto-dinâmica

Relator: Dr. Luiz Paulo Kowalski

Apresentadores:
Orlando Parise Jr
Guilherme Cestari
Francisco Veríssimo de Mello Filho

Debatedores:
Antonio Sérgio Fava
Gyl Albrecht Ramos
José Antonio Pinto

A Terapia Fotodinâmica (PDT - Photodynamic Therapy), é uma modalidade de tratamento minimamente invasivo capaz de eliminar preferencialmente células neoplásicas malignas e lesões pré-cancerosas (Belmont et al. 1999). Para este tratamento utiliza-se uma droga fotossensibilizante, aplicada localmente ou administrada sistemicamente, e que é concentrada preferencialmente em células de tecidos neoplásicos (Lipson et al, 1961; Biel, 1998; Hopper, 2000a). Durante o tratamento o paciente precisa ser protegido da luz para evitar leões cutâneo-mucosas severas. Para ativação local da droga fotossensibilizante aplica-se diretamente ou por via endoscópica uma fonte de luz de comprimento de onda apropriado (Feyth, 1996). Com isso ocorre uma reação fotoquímica fria nas células sensibilizadas, liberando oxigênio singleto que é altamente tóxico levando à morte das células. A vida média do oxigênio singleto é muito rápida (<0,04 microssegundos) e o raio de ação muito curto (<0,02 micrômetros) (Hopper, 2000a). Além desse efeito, observa-se ainda necrose tecidual conseqüente à oclusão vascular (Aronoff, 1997; Hopper, 2000a). Desse modo, o efeito da PDT restringe-se às camadas superficiais, mas há a possibilidade de utilização de cateteres intersticiais para tratamento de lesões profundas (Lou et al., 2004) Por ser uma reação a frio, a PDT não provoca danos ao tecido conjuntivo, uma vez que o colágeno e elastina não são afetados como na utilização de cirurgia convencional ou à laser. Além disso, os fotossensibilizantes não são mutagênicos (Hopper, 2000a). Esta forma de tratamento é aplicada no Japão, Estados Unidos, Canadá e em alguns países da Europa como tratamento paliativo de tumores avançados em pacientes que foram tratados previamente pelos tratamentos convencionais.

Estudos clínicos em câncer de cabeça e pescoço
           
Diversos estudos clínicos analisaram a utilização da PDT antes ou após cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia em pacientes portadores de carcinomas de cabeça e pescoço, descrevendo-se a vantagem de poder ser repetido e de não interferir com estes tratamentos anteriormente citados (Hopper, 2000a).
            Vários estudos demonstraram efeito significativo da terapêutica fotodinâmica em carcinomas basocelulares de pele com taxas de resposta completa variando de 50% a 90%. Wilson et al. (1992) trataram 37 pacientes com porfirina sódica, obtendo resposta completa em 88%; Kennedy et al (1990) trataram 80 lesões com ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) tópico observando resposta completa em 90% e bons resultados estéticos; Cairdunff et al. (1994) trataram 16 lesões também com 5-ALA tópico, descrevendo resposta completa em 50%; Fijan et al. (1995) utilizaram PDT com 5-ALA tópico em 49 pacientes com carcinomas basocelulares superficiais, obtendo resposta em 88%.
Entre as aplicações estudadas, destacam-se as lesões pré neoplásicas extensas e tumores superficiais da boca. Fan t al., 1996 estudaram 18 pacientes submetidos a PDT com ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) devido displasia moderada (7 casos, 2 recorrentes após tratamento com laser), displasia severa (5 casos, 3 recorrentes após tratamento com laser) ou carcinoma epidermóide (6 casos, 5 tratados previamente). Os efeitos colaterais foram pouco significativos, com náuseas e vômitos em 6 casos. Não se diagnosticou foto sensibilidade por mais de 2 dias. Em 13 pacientes foi realizada biópsia 2 a 12 semanas após o tratamento, demonstrando-se melhora ou desaparecimento da displasia. Dos casos com carcinoma, resposta completa foi constatada em 2 casos (1 com displasia persistente). Fan et al. (1997) descreveram os resultados do tratamento em 19 pacientes com câncer oral (8 dos quais com doença multicêntrica e um com displasia). Houve resposta completa em tumores únicos estadiados até T3, Três de 6 pacientes com tumores T4 tiveram resposta completa. Por outro lado, de 14 pacientes com tumores T1-T2 com multicentricidade, somente 9 tiveram resposta completa com o tratamento inicial.  Hopper et al. (2004a) relataram os resultados de um estudo multicêntrico envolvendo 121 pacientes com carcinomas iniciais de boca, observando resposta completa em 85%, que se manteve por 2 anos em 77% dos casos. A sobrevida atuarial em 2 anos foi de 75%. Os resultados cosméticos e funcionais foram considerados excelentes.
Outros estudos incluíram pacientes com carcinomas de boca, relatando-se re-epitelização e cicatriz mínima. Gluckman (1991) incluiu 41 casos, observando resposta completa de 87% em carcinoma in situ, 56% em lesões iniciais. Hopper (2000b) analisou os resultados em 108 pacientes, observando resposta completa em 87% dos carcinomas in situ, e carcinomas T1 e T2. A sobrevida média foi de 2 anos. Kubler (2000) estudando 14 pacientes com carcinoma de lábio, obteve resposta completa em 96%, sendo 2 recorrências observadas em 4 e 18 meses. Copper et al. (2003) relataram os resultados do tratamento de 29 pacientes com carcinomas iniciais de boca e de faringe, descrevendo 80% de respostas completas. Em todos estes casos os resultados funcionais foram considerados excelentes.
Biel (1998) realizou revisão sistemática da literatura sobre PDT em câncer de cabeça e pescoço, analisando os resultados relatados em 437 pacientes tratados. De 171 pacientes tratados por carcinomas in situ, T1 ou T2 de boca, laringe, orofaringe ou nasofaringe, 145 (85%) tiveram resposta completa. Entre estes casos, destacam-se 50 relatados por Zhao et al. (1989), portadores de tumores de lábio com 100% de resposta. Relatam ainda um estudo (Zhao et al., 1986), que estudou 31 pacientes com câncer de lábio tratados com radioterapia e PDT, com 100% de resposta.
Lofgren et al. (1995) relataram os resultados de  PDT no tratamento de resgate de 5 pacientes com carcinomas de nasofaringe, dos quais 3 tiveram resposta completa mantida por 51 a 60 meses. Na revisão de Biel (1998), são apresentados resultados de relatos de casos e pequenas séries de pacientes submetidos a tratamento adjuvante intraoperatório adjuvante em cirurgias de resgate, com resposta completa mantida por até 30 meses. Lou et al. (2004) descreveram os resultados da PDT intersticial no tratamento de resgate de pacientes com carcinomas persistentes ou recorrentes de cabeça e pescoço. Um total de 45 pacientes foi tratado, com melhora sintomática em 24 casos, 9 respostas completas, dos quais 5 mantiveram-se livres de doença de 10 a 60 meses.
Biel (1998) revisando relatos de 109 casos de carcinomas avançados, quase todos apresentaram pelo menos resposta parcial. A maioria dos pacientes apresentou recorrência após curto período de seguimento. A experiência pessoal de Biel (1998), com 29 pacientes com carcinomas in situ ou T1 recorrentes de boca, todos apresentaram respostas completas, com 5 apresentando recorrências (80% de resposta completa).
Kubler et al. (2001) descrevem os resultados de 25 pacientes com carcinomas primários de lábio tratados em 5 instituições de 3 diferentes países. Os pacientes foram tratados com PDT mediada por Foscan. A taxa de resposta foi de 96%. Os autores consideram estes resultados semelhantes aos relatados com cirurgia e radioterapia, sem causar toxicidade significativa, além de permitir a repetição do tratamento.
            D’Cruz et al. (2004) relataram os resultados finais de um estudo multicêntrico envolvendo 29 instituições em 10 países. Foram tratados 128 pacientes com tumores de boca recorrentes avançados e não tratáveis pelos métodos convencionais de resgate. Houve resposta completa em 16% dos casos. A taxa de resposta foi melhor nos tumores com até 10 mm de espessura. Dos pacientes que apresentaram resposta completa, 73% sobreviveram um ano ou mais.
            Hopper et al. (2004b) analisaram a rela; ao custo benefício do PDT com Foscan quando comparado com cirurgia ou quimioterapia paliativas em pacientes com carcinomas avançados e recorrentes de cabeça e pescoço. Concluíram que no Reino Único, o tratamento paliativo com PDT mediado por Foscan é de menor custo que as outras alternativas de terapia paliativa, além de um possível aumento no tempo de sobrevida.

Experiência em nosso meio

            No seminário foi apresentado pelo Dr Cestari a experiência do Hospital Amaral Carvalho com o uso de PDT em protocolo de pesquisa realizado em colaboração com a Universidade de São Carlos desde 1998. Refere que tratou cerca de 360 pacientes. Em pelo menos um caso, até 20 lesões cutâneas foram tratadas simultaneamente. Os resultados não foram apresentados de forma clara, nem se demonstraram resultados em longo prazo. Esta casuística não foi publicada em revistas indexadas nacionais ou internacionais.
O Dr Parise, apresentou resultados de uma casuística menor de pacientes tratados no Hospital Sírio Libanês, porém considera os resultados, embora animadores, preliminares e que requerem a continuidade do estudo. Recomenda que o tratamento seja empregado somente em protocolos de pesquisa aprovados pelas comissões de ética das instituições. Considerando-se que os estudos relatados na literatura e a experiência nacional é baseada em estudos fase I e II, e que as drogas foto sensibilizantes não estão ainda aprovadas para uso clínico no país, o PDT não pode ser recomendada como tratamento padrão para pacientes fora de protocolos terapêuticos.

Custos para implantação
            Os custos para implantação de terapêutica fotodinâmica no Brasil são elevados. Além da infra-estrutura hospitalar e treinamento da equipe, os principais custos diretos incluem equipamento de LED (R$ 28.000,00) ou laser 103 (U$ 150.000,00 a 300.000,00). Fibras ópticas com difusor cilíndrico custam U$ 1000,00 e micro lente U$ 800,00. O custo de cada ampola das drogas foto sensibilizantes utilizadas varia de U$ 300,00 a EU 3000,00 (Photofrin custa U$ 1980 nos Estados Unidos e o equivalente europeu custa EU 300,00 na Alemanha e U$ 300,00 na Rússia; foscan custa EU 3000,00).

Aplicações clínicas baseadas em evidências

Todos os estudos publicados são de fase I ou II. Não existem estudos fase III. Há séries de casos com mais de uma centena de pacientes. Desse modo, o grau de evidência é baixo (IV ou V) e a recomendação para uso é de categoria D. Pelo NCCN o grau de recomendação seria 2B ou 3. Desse modo, o tratamento somente pode ser realizado no Brasil em protocolos de pesquisa.
A PDT pode ser considerada uma alternativa de tratamento paliativo para pacientes com  tumores de cabeça e pescoço persistentes ou recidiva dos após tratamento convencional e não candidatos a tratamento de resgate curativo após avaliação por equipe multidisciplinar. Os pacientes candidatos a tratamento devem ter performance status favorável (KPS > 60) e risco cirúrgico aceitável (ASA < 4). Não se recomenda o uso clínico fora de ambiente de pesquisa aprovados por comitê de ética em pesquisa e submetidos e aprovados pelo CONEP. Os pesquisadores devem estar habilitados para aplicação do método. Os pacientes devem obrigatoriamente assinar formulário de consentimento livre e esclarecido.
Os pacientes devem ser orientados quanto aos efeitos colaterais e precisam compreender e concordar com as necessidades de proteção à exposição solar e irradiação na faixa do vermelho por pelo menos 3 semanas. Eles devem  permanecer protegidos de toda luminosidade por 40 a 50 horas já antes do tratamento.
A droga mais utilizada é a PHOTOFRIN (IPSEN BIOTECH), apresentada em frascos contendo 75mg que devem ser reconstituídos em 31,8ml de glicose isotônica e administrada por via intravenosa lenta (variando de 3 a 5 minutos). Os tumores serão irradiados através de fibra óptica, por um laser de diodo emitindo radiação em 635nm, emitindo potência óptica máxima de 2 Watts.  A dE aplicada é de 100 J/cm2  à 200 J/cm2.
As principais contra indicações ao tratamento são pacientes com porfiria e alergia às porfirinas.
Interações medicamentosas podem ocorrer em pacientes utilizando medicamentos fotossensibilizantes  como tetraciclinas, sulfamidas, sulfamidas e hipoglicemiantes orais.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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