II Seminário de Consenso – Tendências no tratamento da quimioterapia intra-arterial em câncer de cabeça e pescoço

Relator - Sergio Altino Franzi

Moderador: Dr. Abrão Rapoport

Apresentadores:
Dr. Odon Ferreira da Costa (Bases Técnicas do Método)
Dr. Adriana E. Moreir (Literatura Existente, Vantagens e Desvantagens)
Dr. Tânia Regina Souza (Experiência em Nosso Meio)
Dr. Walter Cintra Jr. (Mercado, Custos de Implantação e por Procedimento)

Debatedores:
Dr. Maria Beatriz N. Pascoal
Dr. Chin Shien Lin
Dr. André Del Negro

INTRODUÇÃO

Os tratamentos clássicos com finalidade curativa para as neoplasias sólidas da região da cabeça e pescoço são as cirurgia e radioterapia (combinadas ou exclusivas) principalmente em tumores iniciais. Nos tumores avançados, apesar das melhorias das técnicas cirúrgicas e da utilização da radioterapia como tratamento combinado, o câncer desta região anatômica permanece ainda como um sério e desafiador problema em relação mais apropriada forma terapêutica. Em relação aos cânceres avançados de cabeça e pescoço e sem possibilidade de tratamento cirúrgico com intenção curativa, tivemos a utilização da quimioterapia sistêmica, via venosa periférica, proposta por Al-Sarraf (1984) onde apresentou um índice de remissão completa em torno de 30 % a 50 %.
Entretanto, a realização da quimioterapia sistêmica venosa apresentou complicações na economia humana consideráveis, com relação à concentração das drogas antineoplásicas e a curva de resposta ao tratamento. BAKER e WHEELER (1984) referem que há mais de três décadas, apesar de não universalmente aceito, foi utilizada pela via intra-arterial a administração de drogas antineoplásicas para o tratamento de pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço. Os autores demonstraram que as taxas de respostas globais não são substancialmente diferentes dos resultados realizados pela quimioterapia sistêmica venosa, entretanto o que diferencia o tratamento quimioterápico intra-arterial é a menor incidência de complicações sistêmicas.
Entretanto os efeitos do tratamento quimioterápico por via intra-arterial são limitados e de duração efêmera. Por esta razão a quimioterapia intra-arterial tem sido empregada como terapêutica neoadjuvante à radioterapia e, mais recentemente, também, à cirurgia em casos selecionados. Baseado no objetivo principal da quimioterapia que é a morte da célula tumoral, uma das vantagens da quimioterapia intra-arterial é o aumento da concentração da droga na região tumoral, a diminuição da concentração e toxicidade da droga nos níveis sistêmicos, pois há exposição contínua e direta da célula tumoral ao agente antineoplásico e a posterior possibilidade de quimioterapia sistêmica venosa periférica.
A quimioterapia intra-arterial deve preceder o tratamento radioterápico e ou cirúrgico porque a resposta a esta terapêutica depende fundamentalmente do suprimento sanguíneo tumoral. Evidências mostram que o tumor de volume reduzido responde melhor às irradiações ionizantes e quando associados às drogas antineoplásicas, aumentam a radiossensibilidade do tumor. Assim, altas concentrações de agentes antineoplásicos na área de infusão tumoral, além do tempo prolongado de exposição às mesmas, propiciam melhores resultados em relação à administração sistêmica das mesmas drogas.
 Está claro que considerável melhora no desenvolvimento da técnica pode melhorar a eficácia da QTIA, entretanto ainda são necessárias futuras pesquisas e desenvolvimento em centros especializados nas principais questões relativas às indicações do resgate cirúrgico e a resposta deste tratamento em relação às metástases regionais.

REVISÃO DA LITERATURA
Watkins e Sullivan (1964) consideram que o suprimento sanguíneo do tumor deve derivar de uma artéria ou no máximo de duas a três sendo que em tumores que receberam suprimento de múltiplas artérias não são bons candidatos para infusão intra-arterial. Além destas considerações quanto ao método da terapêutica regional, Benson et allis (1950) consideram também como importantes fatores limitantes da infusão intra-arterial, a circulação colateral, o volume tumoral, processo inflamatório associado, as tromboses arteriais, a radioterapia prévia e ligadura das veias de drenagem da região tratada. Entretanto, Nahun  e  Rochlin (1962) consideram ainda que na presença de linfonodos metastáticos (submentonianos, submandibulares, jugulo-carotídeos altos) podem responder à terapia intra-arterial através de ramos da artéria carótida externa.
 Kloop et allis (1950) e Bierman et allis (1950) descreveram os primeiros resultados terapêuticos obtidos com a quimioterapia intra-arterial administrando mostarda nitrogenada, utilizando a artéria tireoidéia superior como via de acesso à artéria carótida externa (ACE). Concluíram que a administração intrarterial de quimioterápicos propicia uma alta concentração da droga no sítio do tumor e uma relativa baixa quantidade de droga na circulação sistêmica, porém com efeitos terapêuticos limitados e duração efêmera, o que torna sua utilização como neoadjuvante à radioterapia e, em casos selecionados, à cirurgia, entretanto, neste estudo não houve comparação com a quimioterapia venosa sistêmica. Liguori et allis (1962) e Jinnai et allis (1967) estabeleceram que a infusão intra-arterial de quimioterápicos resultou em altas concentrações nas áreas supridas pela artéria que recebeu a infusão. Clarkson e Lawrence (1961) realizando a perfusão e a infusão de quimioterápicos por via intra-arterial, confimaram as vantagens do método em relação à concentração das drogas sistemicamente. Pioneiramente no estudo de Owens e Hatiboglu (1961) afirmaram que a infusão pela artéria carótida apresenta uma concentração 10 a 15 vezes maior de quimioterápicos em relação à administração venosa. Ohshiro (1962) mostrou diferenças entre as vias de infusão (intra-arterial e venosa sistêmica), porém com atenção às concentrações no tumor primário e seu benefício em relação à toxicidade. Neste período de tudo, uma vez caracterizado as diferenças de toxicidade entre a terapia regional e a sistêmica, Norrell e Wilson (1965) demonstraram uma alta taxa de sobrevida, após a infusão intra-arterial (artéria carótida) de Vimblastina em relação à quimioterapia venosa sistêmica, num grupo de ratos que receberam implantes de tumor no cérebro. Quanto à modalidade de indicação da terapêutica regional, Snow e Sindram (1973) afirmaram que a quimioterapia intra-arterial adjuvante (pós-tratamento) à cirurgia e ou radioterapia, mostrou melhores resultados em relação à taxa de sobrevida livre de doença e melhores resultados no tratamento paliativo.
Richard et al., em 1973, demonstraram os resultados de um ensaio seqüencial de tratamento quimioterápico intra-arterial utilizando-se altas doses de methotrexate, em tumores da cavidade oral e orofaringe, apresentando melhores resultados na remissão tumoral em relação às baixas doses. Donegan e Harris (1972) e  Rapoport et allis (1974) afirmaram que a quimioterapia intra-arterial deve preceder o tratamento radioterápico e ou cirúrgico, porque a resposta terapêutica, depende fundamentalmente de tumor. Szabó e Kovács (1979) demonstraram que o tratamento quimioterápico intra-arterial responderam melhor em tumores de gengiva, glândula parótida, maxila e tonsila e com respostas discretas em tumores da língua. Robbins et al., em 1992 e 1994, concluíram que a quimioterapia intra-arterial utilizando altas doses de Cisplatina, associada ao tratamento radioterápico é eficaz para portadores de neoplasias avançadas de cabeça e pescoço, obtendo resposta completa em pacientes não tratados previamente de aproximadamente 90 %. Stephens (1995) afirmou que a quimioterapia neoadujuvante intra-arterial pode ter vantagens no tratamento de tumores de cabeça e pescoço.  Kerber et allis (1998) utilizaram pela via quimioterapia arterial seletiva, a cisplatina em infusão rápida simultaneamente com o antagonista desta droga, o thiossulfato por via venosa, apresentando remissão completa do tumor numa porcentagem significantiva de tumores avançados, não apresentando efeitos colaterais em rins e ossos.
            Em relação ao local de introdução do catéter depende da localização e extensão do tumor primário. Pautados no conhecimento da anatomia vascular dos territórios da artéria carótida externa e circulação extra-craniana, escolhe-se a via de acesso mais apropriada para cada caso. Os tipos de cateterismos clássicos são denominados de seletivos e não-seletivos. Os denominados seletivos podem ser divididos em cateterismos diretos (supra-seletivos) e indiretos.
Para o melhor entendimento deste tipo de cateterização devemos ter o conhecimento da anatomia destes vasos, principalmente a artéria carótida externa que aproximadamente 75% dos pacientes, inicia-se do tronco comum em projeção ântero-medial em relação à artéria carótida interna, entre C3 e C5. Ela logo se divide, dando como primeiro ramo, orientado inferiormente, a artéria tiroidiana superior. A artéria faringéia ascendente é usualmente um longo e fino vaso que nasce posteriomente proximal no tronco da artéria carótida externa. Ela é direcionada superiormente em um curso reto através da nasofaringe posterior, parecendo repousar sobre a coluna vertebral na projeção lateral e numa posição medial em relação ao tronco principal da artéria carótida externa na projeção ântero-posterior. Ela é uma importante fonte arterial para a faringe, dura-máter e forâmes dos nervos cranianos baixos da base do crânio e do ouvido médio. A artéria faringéia ascendente divide-se em seus quatro ramos: tronco faríngeo (ramo faríngeo superior, médio e inferior), tronco neuro-meníngeo (ramo hipoglossal e jugular), artéria timpânica inferior e artéria músculo-espinal.
A artéria lingual supre a língua, o soalho da boca e a área suprahioidéia. O seu maior ramo é a artéria dorsal terminal da língua. Ela se estende através do topo da língua, emitindo ramos raninos paralelos para a musculatura da língua. No soalho da boca, a artéria lingual faz anastomoses com a artéria facial.
A artéria facial nasce distalmente em relação à artéria lingual ou tem uma origem comum vindo da artéria carótida externa. A distribuição músculo-cutânea da artéria facial é extensa e muitos de seus ramos fazem anastomoses com outros territórios supridos por outros ramos da carótida externa e quando um se seus ramos é mais proeminente ou dominante, a artéria facial correspondente será pequena ou hipoplásica. Dois cursos gerais da artéria facial são descritos cruzando a face diagonalmente da direção ínfero-lateral para súpero-medial. O curso póstero-lateral através da bochecha é denominado jugal onde a porção mais anterior e medial, próxima a boca é chamada de labial. A artéria facial nasce medial ao ângulo da mandíbula, atingindo estruturas da face fazendo um enovelado dirigido inferior e lateralmente em torno do corpo da mandíbula. Este ponto corresponde com a borda anterior de inserção do músculo masséter. A artéria palatina ascendente nasce do segmento proximal profundo da artéria facial ou da artéria carótida adjacente. Ela ascende através do palato mole ao longo do músculo elevador do palato. Faz anastomoses com outras artérias do palato mole, particularmente com o ramo médio do tronco faríngeo da artéria faringéia ascendente; com a artéria palatina descendente, vinda da artéria maxilar interna e com o ramo faríngeo da artéria meningéia acessória.
A artéria facial supre estruturas faciais superficiais, emitindo ramos para a glândula submandibular, para o forâme submentoniano, para a mandíbula (ramo mental), para as áreas labiais superior e inferior, para a bochecha (ramo jugal) e para a asa do nariz (ramo alar). Ela termina no ramo naso-angular ao longo da parte lateral do bordo do nariz ou alternativamente como um ramo naso-orbital dirigindo-se para o bordo interno do olho.
Dentro da padronização da técnica de cateterização o uso da quimioterapia intra-arterial envolve a punção da artéria através da sua exposição cirúrgica ou pela punção percutânea. Schneierson e Blum (1949) descreveram com sucesso o método de infusão arterial contínua. Donovan (1949) utilizou catéter de plástico para infusão intra-arterial de heparina.  Klopp et allis (1950) foram os primeiros a utilizar a mostarda nitrogenada, por via intra-arterial utilizando um cateter de poletileno. Bierman et allis (1951) demonstraram que a exposição cirúrgica da artéria carótida comum artéria braquial ou artéria femoral, foi possível a passagem do catéter dentro da aorta e seus ramos, sob um controle fluoroscópico.  Cromer et allis (1952) introduziram cateteres através da artéria epigástrica ou artéria femoral, em direção retrógrada através da artéria ilíaca externa até a aorta abdominal. Seldinger (1953) utilizando uma agulha que envolvia o catéter, que era introduzido através de punção percutânea na artéria braquial. Payne (1961) e Galvin (1963) utilizaram infusão intra-arterial contínua em frascos situados a 3,5 metros de altura. Ramsden e Duff (1963) foram os primeiros a cateterizar a artéria temporal superficial.
       Apesar das vantagens de se obter uma maior concentração de drogas antineoplásicas no sítio do tumor primário, com menores níveis na circulação sistêmica e uma maior exposição de células neoplásicas às drogas, nesta forma de acesso à infusão de tratamento de drogas antineoplásicas, ainda não é universalmente aceita, devendo-se em parte a dificuldade de estabelecer e padronizar um acesso técnicamente factível à grande maioria dos médicos que atuam no tratamento oncológico dos tumores de cabeça e pescoço. Segundo BAKER e WHEELER (1983) houve considerável melhora na técnica e eficácia da terapia regional para o câncer de cabeça é pescoço sendo necessário uma maior difusão de resultados e ensaios clínicos, baseados principalmente em conhecimentos clínicos, anatômicos e farmacológicos, para a utilização desta terapêutica de forma segura e factível.
       O método de manutenção da infusão desta forma de terapia regional pode citar como os mais utilizados a Bomba de Bowman, permite a infusão contínua a uma velocidade constante, porém dificulta a locomoção dos pacientes, o infusor cronométrico de Watkins, facilita a locomoção dos pacientes, permitindo o emprego de terapêutica de manutenção sem necessidade de hospitalização. Segundo Cappelano, Oliveira e Perry (1985) empregaram o manomêtro de pressão, utilizando um esfigmomanômetro acoplado ao frasco de solução contendo quimioterápico, consegue-se pressão positiva e controla-se o gotejamento. Burn e Gains (1973) descreveram o quimiodifusor, movido à bateria de mercúrio, utilizado em quimioterapia intra-arterial aos pacientes ambulatoriais. Rutherford e Anderson (1980) utilizaram quimioterapia intra-arterial em infusão contínua utilizando o sistema portátil de infusão totalmente implantado.
                   A indicação da quimioterapia intra-arterial (terapia regional) pode-se utilizá-la como um tratamento neoadjuvante, precedendo a cirurgia ou a radioterapia para os cânceres avançados, tendo em princípio a utilização de drogas anti-neoplásicas que apresentam alguma quimiossensibilidade principalmente quando da utilização da radioterapia. É de fundamental importância a indicação de QTIA par lesões localizadas a um território e de preferência não metastáticos para linfonodos regionais. É consenso na literatura que a realização de QTIA não deva ser empregada na presença de metástases à distância, entretanto pode-se ser discutida a intenção de tratamento quimioterápico sistêmico venoso.
Como importante indicação deste tipo quimioterapia regional a forma adjuvante a um tratamento oncológico prévio (cirúrgico e ou radioterápico) e que apresente recidiva loco-regional irressecável, e não aparesentando metástases a distância.
É de fundamental interesse o estabelecimento de protocolos de ensaios clínicos e de biologia molecular, para o estudo de cânceres (sólidos) não-avançados de cabeça e pescoço onde se possa indicar a terapêutica regional (QTIA) com intenção neoadjuvante à cirurgia seguida ou não de radioterapia.
Em relação às contra-indicações relativas da terapia regional, a QTIA deve ser indicada em pacientes que não apresentam desnutrição grave, devendo apresentarem um índice de Karnofzky maior ou igual a 75%, assim como alterações do clearence de creatinina (por doenças prévias) cardiopatias com conprometimento miocárdico e coronário, insuficência hepática, nefropatia prévia (não induzida por fármacos) e principalmente psicopatias, pois a colaboração do paciente exige uma determinada disciplina na “convivência” com o método de administração dos antineoplásicos. E como consenso, a presença de metástases a distância continua sendo a contra-indicação absoluta deste método de tratamento.
Em relação às drogas antineoplásica que têm sido indicadas pelo benefício em relação à toxicidade ao paciente portador de câncer de cabeça e pescoço, podemos citar        a Cisplatina (CDDP) é uma complexo metal pesado que contém um átomo central de platina. Possui propriedades semelhantes aos agentes alquilantes, inibindo a síntese de DNA, sendo uma droga ciclo-celular não-específica. Apresenta-se em frasco-ampola de cor âmbar com substância liofilizada de cor branca nas dosagens de 10 e 50 mg. Sendo de fundamental importância o cálculo da dose usual para a administração intra-arte rial que é dependente principalmente do clearence de creatinina (acima de 54 ml/minuto) podendo ser administrada de 20 a 120 mg/m2.
O 5-fluorouracil (5FU) é um antimetabólito que interfere na síntese do DNA e RNA, sendo uma droga ciclo celular específica (fase S do ciclo celular) e atravessa a barreira hemato-encefálica. Apresenta-se em ampolas com 10 ml de líquido incolor na dosagem de 250 mg. A dose usual para o uso intra-arterial é de 12 a 15 mg/Kg.
A bleomicina, é um antibiótico glicopeptídeo cítotóxico isolado de culturas de Streptomyces verticillus,  sendo que apresenta mecanismos de ação diversos,  através da quebra nas cadeias simples e duplas do  do DNA. Apresenta-se na dosagem de 15 mg (ou  15 unidades) de sulfato de bleomicina.  A dose usual para o uso intra-arterial é de 10 a 20  mg/m2.
A doxorrubicina (adriamicina), derivado de culturas de Streptomyces peucetius var caesius, são classificados como antracíclicos e atuam como inibidores da topoisomerase II, onde inibem a ligação do DNA e induzindo sua quebra.  Apresenta-se na dosagem de 50 mg e 250 mg de lactose ou 10 mg de adriamicina e 50 mg de lactose. A dose usual para o uso intra-arterial é de 50 a 75 mg / m2 / dia.
O methotrexate, denominado anti-folato, é um antimetabólito cuja função é a  inibição da dihidrofolato redutase, inibindo assim a síntese de timidilato e purina, ou seja, inibe a conversão do ácido fólico em ácido tetra-hidrofólico, que é indispensável à síntese de timinas e purinas, essenciais à síntese do DNA. Apresenta-se na dosagem de 50 mg em frasco-ampola de 2  ml, contendo solução de cor amarela e frasco-ampola contendo substância liofilizada de cor amarela, nas dosagens de 50 mg e 500 mg.  A dose usual diária para o uso intra-arterial é de 50 mg, divididos em 8 a 10 dias (altas doses), em combinação com a infusão de ácido folínico 5 a 10 mg a cada 8 horas.
A vincristina, denominado de alcalóide da Vinca rosea, cuja função é a de impedir a formação do fuso celular por disfunção dos microtúbulos, atuando na metáfase e impedindo a mitose. Apresenta-se na dosagem  de 1 mg em frasco-ampola de côr âmbar contendo substância liofilizada clara. A dose usual para o uso intra-arterial é de 1,4 mg/m2 uma a duas vezes por semana em infusão de 1 hora.
A mitomicina-C, denominado agente alquilante, isolado de culturas de Streptomyces caespitosus, através da alquilação inibe a síntese do DNA e RNA pela interferência na estrutura e função do DNA.  Apresenta-se na dosagem de 5 mg em frasco-ampola contendo substância liofilizada de cor azulada. A dose usual para uso intra-arterial é de 10 a 20 mg / m2 / dia em infusão de 3 a 12 horas, com intervalo de 6 a 8 semanas.
    
O PACLITAXEL diluído deve ser armazenado em recipientes de vidro, polipropileno ou poliolefina e deve ser administrado através de material de polietileno. A administração deve ser feita por um filtro adequado com membrana de microporos menores ou iguais a 0,22 micron. Todos os pacientes devem ser medicados anteriormente à administração de PACLITAXEL, a fim de prevenir reações de hipersensibilidade severas. Tal medicação pode ser constituída por dexametasona 20mg (VO), administrada aproximadamente 12 e 6 horas antes do PACLITAXEL; difenidramina (ou equivalente) 50mg (IV), 30 a 60 minutos antes do PACLITAXEL e cimetidina (300mg) ou ranitidina (50mg) (IV), 30 a 60 minutos antes do PACLITAXEL. A dose de PACLITAXEL recomendada para pacientes com carcinoma de ovário previamente tratados com quimioterapia é de 135mg/m2 ou 175mg/m2. A administração do PACLITAXEL não deve ser repetida enquanto a contagem de neutrófilos for inferior a 1.500 células/mm3 e a de plaquetas menor que 100.000 células/mm3. Pacientes que tenham apresentado neutropenia ou neuropatia periférica grave devem ter uma redução de 20% na dose de PACLITAXEL nos demais ciclos.
O docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado não ressecável (estádio III ou IV) que estejam em bom estado de saúde. Contra-indicações: História de hipersensibilidade severa ao docetaxel ou ao polissorbato 80; contagem basal de neutrófilos<1.500 células/mm3; insuficiência hepática severa; gravidez e amamentação. Os pacientes devem ser pré-medicados com 16mg/dia de dexametasona, VO, durante 3 dias, iniciando-se um dia antes do início da administração de docetaxel. A posologia recomendada de docetaxel é de 75 a 100 mg/m2 em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m2 em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada três semanas. Os efeitos colaterais são reações severas de hipersensibilidade (hipotensão grave, broncoespasmos, rash generalizado) requerem a interrupção imediata do medicamento e tratamento adequado. A neutropenia é a reação adversa mais freqüente e pode requerer redução da dose. Cutâneas e SNC: Eritema localizado de pele ou neurotoxicidade periférica severa pode levar à redução da dose ou interrupção do tratamento. Retenção hídrica: A pré-medicação com corticosteróides pode reduzir a incidência e severidade da retenção; pacientes com efusão pleural, pericárdica ou ascite devem ser rigorosamente monitorados. Testes de função hepática: devem ser realizados na consulta basal e antes de cada ciclo. Interações medicamentosas: Recomenda-se cautela na administração concomitante com drogas que induzem, inibem ou são metabolizadas pelo citocromo P450-3A. Reações adversas: Depressão de medula óssea: A neutropenia, reversível e não-cumulativa, é o efeito colateral mais freqüente e usualmente é severa (<500 células/mm3); o nadir ocorre em torno do sétimo dia e a duração média da neutropenia severa é de sete dias. Foram relatadas febre e infecções associadas a neutropenia. Anemia ocorre na maioria dos pacientes. Poucos casos severos de trombocitopenia foram relatados. Reações de hipersensibilidade: Foram relatadas reações severas, caracterizadas por hipotensão e/ou broncoespasmo, requerendo a intervenção terapêutica. Estas reações desapareceram após a descontinuação do tratamento. Manifestações menores de hipersensibilidade poderão ocorrer. Reações cutâneas: As reações cutâneas são caracterizadas por erupções localizadas principalmente nos pés, mãos e também nos braços, face ou tórax e algumas vezes associadas a prurido. Sintomas severos, como erupção seguida de descamação, raramente ocorrem. Podem ocorrer alterações ungueais, caracterizadas por hipo ou hiperpigmentação e, algumas vezes, dor e onicólise. Casos muito raros de erupção bolhosa como eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson têm sido relatados. Retenção de líquidos: Edema e, menos freqüentemente, derrame pleural, ascite, derrame pericárdico, aumento da permeabilidade capilar e ganho de peso. A retenção de líquidos começa nas extremidades e pode se generalizar, sendo cumulativa em incidência e severidade. Efeitos gastrintestinais: Podem ocorrer naúsea, vômitos, dor abdominal, anorexia, constipação ou diarréia; estomatite e esofagite; alteração do paladar; mais raramente: hemorragia gastrintestinal, perfuração gastrintestinal e enterocolite neutropênica. Neurotoxicidade: Foram observados sinais neuro-sensoriais (parestesia, disestesia ou dor/ardor) e neuro-motores (fraqueza). Hepáticos: Elevação das transaminases, bilirrubinas e fosfatase alcalina, acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade, foi observada em menos de 5% dos pacientes. Foram relatados casos muito raros de hepatite. Cardiovascular: Raramente ocorreram reações adversas cardiovasculares (hipotensão, hipertensão, disritmia, insuficiência cardíaca; tromboembolismo venoso; raros casos de infarto do miocárdio). Outros: Alopecia, astenia e mialgias,fibrose pulmonar, reação no local da injeção, dispnéia, dor generalizada ou localizada. Foram relatados raros casos de lacrimejamento com ou sem conjuntivite e casos muito raros de obstrução do ducto lacrimal resultando no lacrimejamento excessivo além de raros casos de distúrbios visuais transitórios (flashes, feixes de luz e escotomas), ocorrendo tipicamente durante a infusão do medicamento e em associação com reações de hipersensibilidade.
Em relação ao método dos cateterismos arterial a maioria dos casos de tumores de cabeça e pescoço tratados pela quimioterapia intra-arterial, foi conduzida através de cateteres locados através da artéria carótida externa, inicialmente introduzidos pela artéria temporal superficial ou artéria tireoidiana superior. As lesões destas regiões que atravessavam a linha média necessitavam da inserção de dois cateteres. Por muito tempo a quimioterapia intra-arterial foi possível somente para as lesões irrigadas pela artéria carótida externa. Os linfonodos de localização em cadeias júgulo-carotidéia média e baixa eram de certa forma excluída do alvo do volume infundido. Para isso, a cateterização e implantação em tronco tirocervical, permitiu a infusão do quimioterápico na região cervical além de ser utilizada em combinação  com a cateterização padrão, via artéria carótida externa.
A artéria carótida externa nasce próxima à borda superior da cartilagem tireóide e irriga a pele, tecido celular subcutâneo, musculatura, óssos e mucosa da face e das vias aéreas digestivas superiores. O tronco artérial tirocervical  é curto, fino nascendo da primeira porção da artéria subclávia próximo ao bordo medial do músculo escaleno anterior. Ele se divide em dois braços, a artéria tireoidiana inferior e artéria supraescapular, sendo que poderá também apresentar um terceiro ramo, denominado artéria cervical transversa. A artéria tireoidiana inferior, irrigando a borda póstero-inferior da glândula tireóide, porção anterior da traquéia e porção superior do esôfago cervical, irrigando os músculos e membrana mucosa da hipofaringe, porção inferior da laringe e musculatura profunda do pescoço.  A artéria supraescapular atravessa abaixo e lateralmente o músculo escaleno anterior, cruzando a artéria subclávia e o plexo braquial e se dirige paralelamente à clavícula, distribuindo ramos aos músculos esternocleidomastoideo, trapézio e pele da região acromial. A artéria cervical transversa nasce do tronco tirocervical em 80 % dos casos, cruzando lateralmente o triângulo posterior do pescoço, medialmente ele cruza o músculo escaleno anterior e profundamente ao músculo esternocleidomastoideo. Lateralmente, ele cruza o plexo braquial e coberto somente pelo músculo platisma, se dirige à fáscia profunda do pescoço e a porção inferior do músculo omohioideo. Quando na região do músculo elevador da escápula ele se divide em ramo superficial e profundo, irrigando os músculos trapézio, elevador da escápula  e  musculatura profunda da pescoço.
O ambiente para o procedimento do cateterismo arterial é composto de uma sala, denominada de “plumbífera”, dividida em dois seguimentos, o primeiro é denominado de sala de controle ou comando, apresenta o console, computador, o técnico operador e o segundo é denominado área de trabalho com médico angiografista.
O material utilizado é um equipamento de angiografia digital modelo Digitex alpha da marca SHIMADZU. O ambiente recebe um fornecimento de energia trifásico 200 W, 50 Kva, sendo que a sala de exames apresenta temperatura de 20° C a 30 ºC, a sala de comando em torno de 10 a 28 ºC e a Umidade Relativa do Ar em torno de 20% a 70 %.
O cateterismo arterial será realizado através da punção percutânea femoral sob anestesia geral ou local  (Xylocaína 0,5% - 3 ml), agulha 16 G, seguida da colocação de um introdutor vascular com válvula anti-refluxo.
Faz–se a “navegação” endovascular, sob fluoroscopia direta, utilizando-se um sistema coaxial composto por um catéter-guia de 6 F e um microcateter de 2 F para a seletividade dos ramos da artéria carótida externa e posterior infusão do quimioterápico na principal artéria nutriente da região anatômica da neoplasia. É utilizado contraste não-iônico osmolaridade  no volume de 100 ml/sessão.
Para a maioria das drogas antineoplásicas a curva de dose/resposta é sempre considerada. Isto significa que pequenas mudanças nas taxas de doses utilizadas apresentam um maior impacto na porcentagem de células mortas. Pois para obtermos uma remisssão tumoral completa ou mesmo parcial, através do tratamento quimioterápico devemos utilizar uma dose mais alta possível, dentro de uma tolerância máxima de dose que produza uma taxa aceitável de toxicidade. Para tanto a duração de exposição às drogas é também um importante fator determinante de citotoxicidade, principalmente as drogas denominadas agentes fase-específicos, onde a duração de exposição acima da concentração máxima tem resultado melhor do que em níveis de concentração normais. Os chamados agentes não ciclo-específicos apresentam capacidade de citotoxicidade nas células em divisão, apresentando dependência em relação à concentração. Os agentes ciclo-específicos são citotóxicos durante mais do que uma fase do ciclo celular, mas atuando preferencialmente na divisão celular.
As complicações da terapêutica com quimioterapia intra-arterial são devidas à duas condições, àquelas resultantes da toxicidade da droga anti-neoplásica utilizada e da cateterização intra-arterial. 
A toxicidade farmacológica é observada com o uso de drogas anti-neoplásicas, independentemente da via de administração. A infusão de drogas anti-neoplásicas intra-arterial com conseqüente mielodepressão levando a um grau de toxicidade grave, tem se mostrado com relativa freqüência (Groenwald 1987)

    Graus de mielossupressão (Groenwald 1987).

Em relação às complicações associadas à cateterização intra-arterial, decorrem habitualmente de falhas técnicas. A cateterização arterial é um procedimento cirúrgico efetuando sob anestesia geral ou local e como tal, pode apresentar complicações sistêmicas como pneumonias, flebites de membros inferiores.  As complicações locais da quimioterapia intra-arterial compreendem: hematomas, seromas, infecções, mobilização do catéter, extravasamento de drogas e obstrução do cateter.  A obstrução do catéter leva à trombose e consequênte hemiparesia, paraplegia e afasia persistente podem ocorrer quando o catéter é posicionado em tal posição que a droga ao ser infundida penetra na artéria carótida interna ou quando esse mesmo catéter desloca uma placa de ateroma obstruindo a emergência da artéria carótida interna. Na tentativa de transposição de obstáculos podem-se deslocar trombos em direção à carótida interna. A presença de acidente vascular cerebral, uma das mais graves situações, pode ter origem não pela mobilização de trombos, mas também por embolia aérea ou por arterites. Em relação às complicações locais, a arterite e infecção da pele ao redor do catéter, podendo levar à sufusão hemorrágica e infecção. O lúmem do catéter pode ser um veículo de infecção e levar ao quadro séptico.  O ato de introduzir o catéter pode levar a um vaso espasmo arterial. 
O extravasamento de quimioterápicos, principalmente os vesicantes, conduz a necroses extensas de pele, tecido celular subcutâneo e músculo.  Complicações como a mucosite, parecem não implicar em melhora do efeito anti-neoplásico, pelo contrário, uma toxicidade severa pode adiar ou mesmo impossibilitar a administração de uma dose apropriada de radioterapia. Devido às altas concentrações regionais das drogas, alopécia localizadas, dermatites e ulcerações de mucosa, são mais intensas nas áreas de infusão.
As complicações inerentes ao tratamento quimioterápico intra-arterial não são incomuns e causam considerável morbidade e taxa de mortalidade baixa, sendo que pode ser minimizado através de uma técnica cirúrgica apurada e atraumática, boa fixação do catéter,  visibilização da área infundida, infusão bem conduzida, cuidados de enfermagem (especializado) que consiste na orientação do paciente sobre o tratamento e cuidados que se devem tomar, a observação do posicionamento e a fixação do catéter, a troca diária do curativo local, observar e manter a permeabilidade do catéter, controle da infusão dos quimioterápicos através de bomba de infusão observando para que as soluções estejam livres de bolhas de ar, manter as conexões catéter-equipo-solução seguras e firmes para se evitar hemorragias e ou obstrução do catéter, orientar o paciente em relação aos efeitos colaterais e finalmente a cooperação do paciente.
DISCUSSÃO
O tratamento do câncer de cabeça e pescoço através da via de acesso intra-arterial tem sua indicação mais importante em casos com estadiamentos clínicos avançados, principalmente pacientes portadores de carcinoma epidermóide.  As condições deste método para aprimoramento das indicações de tratamento pela quimioterapia intra-arterial (QTIA) apresentaram vários ensaios experimentais em animais de laboratório, levando o conhecimento do universo tecidual e alterações histopatológicas e moleculares no sítio tumoral. É de suma importância a apresentação destes vários autores que através desta utilização do método QTIA encontramos substratos tanto clínicos quanto laboratorial para afirmarmos que há lugar no arsenal terapêutico para a indicação deste método. Devemos deixar claro que a utilização do método de tratamento com drogas antineoplásicas pelo acesso intra-arterial deve ser rigorosamente realizada em centros especializados, pela participação multidisciplinar e tecnológica para um procedimento padronizado e com bio-segurança. Em relação à participação multidisciplinar a participação do médico oncologista clínico é condição fundamental para o estabelecimento de ação das drogas antineoplásicas e sua farmacocinética e discussão junto com os cirurgiões de cabeça e pescoço os mais adequados esquemas terapêuticos, pois sua formação em centros de referência permite a realização deste procedimento. A experiência de serviços de cirurgia de cabeça e pescoço, como a do Hospital Heliópolis, antes do advento tecnológico da navegação endovascular permitiu em uma grande percentagem dos casos a realização da QTIA, portanto a presença do profissional intervencionista não é condição fundamental para a indicação dessa modalidade de tratamento, uma vez que a formação do cirurgião de cabeça e pescoço permite a realização deste procedimento em centros hospitalares especializados, tanto para o cateterismo seletivo indireto quanto o não-seletivo. Em relação à QTIA supra-seletiva não é obrigatória a embolização venosa para a realização deste procedimento.
Nessas três décadas de experiência em QTIA em vários serviços no mundo, estabeleceram-se as três fases de experimento laboratorial, pesquisa em pacientes e reações adversas do método, sendo que hoje está na proposta terapêutica, pois se firmou a fase III, no universo de tratamento da cabeça e pescoço. Com isto, independente do esquema de tratamento do câncer de cabeça e pescoço ter como indicação fundamental o modo neoadjuvante à outros tratamentos, podemos utilizá-los nas formas concomitantes à radioterapia e adjuvantes à cirurgia e ou radioterapia. Em relação ao modo de tratamento tanto o neoadjuvante à cirurgia e ou RXT, o concomitante (QTIA+RXT) e o adjuvante após cirurgia e ou radioterapia, deverá haver ajuste das frações (doses) de radioterapia. Entretanto, A QTIA pode ter indicação nos casos em que tenhamos intenção de preservação de órgãos, sendo possível para os tumores avançados (carcinoma epidermóide) da região do antro maxilar e do andar inferior da boca e nestes casos a cateterização supra-seletiva, pela navegação, pode ser colocado um port-a-cath, podendo se ter a possibilidade de mais de um ciclo de poliquimioterapia ou mesmo monoquimioterapia.
Em relação às contra-indicações absolutas à QTIA, dentro dos critérios, o mais importante é o índice de Karnofzky (menor que 65%) e na presença de metástases a distância. Entretanto, se houver um índice de Karnofzky acima de 65% e um bom estado geral, mesmo na presença de uma circulação arterial abundante, um volume tumoral, processo inflamatório circunjacente ao tumor primário, embolização carcinomatosa vascular, radioterapia prévia, não se constituem em fatores limitantes à realização do método.
Os esquemas terapêuticos utilizando-se drogas antineoplásicas podem fazer parte da rotina e de um programa do serviço de cirurgia de cabeça e pescoço integrado ou não ao serviço de oncologia clínica. Em cada aspecto farmacológico das drogas antineoplásicas, o período de infusão, levando o contato direto das drogas junto ao tumor, deve ter como características a peculiaridade de cada serviço de cirurgia de cabeça e pescoço, principalmente em serviços públicos, pois é factível a realização destes procedimentos, principlamente em relação aos custos, tornando-se de maior acesso aos pacientes que utilizam esse tipo de atendimento público. As drogas antineoplásicas disponíveis em serviços públicos especializados neste tipo de tratamento são: a cisplatina, o 5-fluorouracil, o methotrexate, a vincristina, o paclitaxel e o docetaxel, que segundo a literatura foram significativamente importantes em relação à toxicidade e o benefício ao paciente.
A importância do conhecimento da oncologia para o residente de cabeça e pescoço na formação do programa de residência médica, além do treinamento em cirurgia geral, lhe permite o acesso cirúrgico às artérias desta região, podendo sob visão direta a cateterização dos ramos principais e secundários, com contraste e radioscopias, permitindo a coordenação do tratamento oncológico.
Pela importância e complexidade deste método dirigido à especialidade cirurgia de cabeça e pescoço, devemos discutir os centros de referências aptos ao treinamento, informação, formação de profissionais para realização de estudo cooperativos em diferentes sítios anatômicos e tipos histopatológicos da região da cabeça e pescoço.

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